資深特工伊森·亨特（湯姆·克魯斯 Tom Cruise 飾）也有百密一疏時刻，他在接收最新任務時遭到神秘組織“辛迪加”的暗算落入對方手中。辛迪加是一支由全球各地前特工組成的秘密組織，此前一直被CIA視為空穴來風。在對方成員伊莎·福斯特（麗貝卡·弗格森 Rebecca Ferguson 飾）的幫助下，伊森逃出生天，并及時向威廉?布萊德（杰瑞米·雷納 Jeremy Renner 飾）匯報了辛迪加確切存在的消息。然而此時布萊德的日子并不好過，他負責的IMF機構因俄羅斯核彈頭等事件遭到CIA指控并責令解散。在得知該組織密謀刺殺奧地利總統時，伊森聯系上了老搭檔班吉·鄧恩（西蒙·佩吉 Simon Pegg 飾）展開行動，并于謎樣女郎伊莎再度相會。